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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新时代，纪录电影大有可为******

新时代，纪录电影大有可为

——首届华语纪录电影大会侧记

　　光明日报记者 严圣禾

　　纪录电影是电影的一个重要门类，散发着独特的艺术魅力。它给人们提供了一个了解社会生活、时代印记并不断汲取进步动力的窗口。

　　日前，由中央新闻纪录电影制片厂（集团）、中共珠海市委宣传部、中国电影家协会共同主办，珠海传媒集团、中国电影家协会纪录电影工作委员会承办的首届华语纪录电影大会在广东珠海举行。为期三天的大会不仅是华人影像记忆的集中展示，更为纪录电影创作者、专家学者、发行放映机构负责人和媒体人搭建了共话发展、共享机遇、共创未来的广阔平台。

　　搭建平台，为华语纪录电影发展注入新动能

　　新时代，纪录电影大有可为，人们也越来越习惯通过纪实影像来触摸时代脉搏，感受时代温度。中国电影家协会副主席任仲伦在会上表示，党的十八大以来，广大纪录电影工作者用真实光影、真实故事书写下生生不息的人民史诗，一批优秀纪录电影作品成为讲述新时代中国故事、弘扬中国精神、彰显中国力量的重要载体，为聚人心、暖民心、强信心发挥了重要作用。

　　在谈到为什么要举办首届华语纪录电影大会时，中央新闻纪录电影制片厂（集团）党委书记、董事长，中国影协纪录电影工作委员会会长姜海清指出，举办此次大会是落实党的二十大精神的重要举措，目的在于团结和激励广大纪录电影工作者努力在新征程上谱写纪录电影繁荣发展的时代华章，为华语纪录电影攀登高峰注入新动能，为华语纪录电影人凝聚共识、交流合作拓展新空间，为中华文化与世界文化交流互鉴、相知相融创造新机遇。

　　文艺是时代的号角。华语纪录电影大会不仅能够搭建交流平台、集聚纪录资源、推动产业发展，还是展示城市形象的机会。中共珠海市委常委、宣传部部长谈静表示，将以此次大会为契机，全面加强与纪录电影领域的创作者、专家学者和制作发行机构的交流合作，打造更多生动记录时代、抒写人民的纪录片精品，讲好珠海故事、湾区故事、中国故事，传播好中国声音，向世界展示可信可爱可敬的中国形象。

　　尊重规律，努力创作既叫好又叫座的影片

　　随着互联网和通信技术的迅猛发展，在人人都是记录者的时代，如何创作出既叫好又叫座的优秀纪录电影呢？在“融媒体时代纪录电影发展的新路径”主题论坛上，原国家广电总局电影局局长刘建中指出，纪录电影首先要尊重规律，纪录电影在坚守职责使命的同时，要适应市场需求和观众喜好，充分了解院线观众的消费心理，在视觉效果、画面动感等技术条件方面向故事片甚至科幻大片靠拢，追求更好的可看性和观赏性。要把握不同媒介形式的传播特点和规律，在尊重的基础上探索，才能获得更好的发展。其次，纪录电影创作者一定要深入生活、观察生活、体验生活、融入生活，所有的艺术都源于生活，创作者要熟悉影片所表现的对象，进行扎实的调查研究，展现丰富却鲜为人知的生活细节，才能创作出观众真正喜爱的影片。

　　与会嘉宾认为，经历疫情冲击的中国电影市场，同时面对产业缓慢复苏和互联网新媒体冲击的双重压力。纪录电影资金投入量相对较小，契合受众现实关切，因而在面临影视行业重整与规范带来的契机时，可以积极主动寻找纪录电影与时代、与整个影视行业、与观众多元文化需求的契合点，探索差异化竞争策略，紧跟时代也紧跟市场。

　　例如中央新影集团导演徐洁勤就提出，纪录电影应该进行再定位，在选题、内容取舍、表达方式、拍摄手法、剪辑思路和宣推方案等方面进行全流程革新。她建议纪录电影应充分发挥与商业电影不同的价值诉求，在“泛娱乐化”环境中坚守对社会现实议题的关注，在信息洪流中作为“国家相册”“时代影集”进行表达革新。

　　讲好故事，做中华文化的记录者和传播者

　　“山再高，高不过登山的人；路再险，挡不住勇敢的心。”12月14日晚，纪录电影《无尽攀登》中的主人公夏伯渝在首届华语纪录电影大会“荣光大道”红毯仪式上如是说。1975年，夏伯渝挑战珠穆朗玛峰，在距离顶峰200米的地方遭遇暴风雪，不得不下撤。同伴丢了睡袋，不怕冷的夏伯渝号称“火神爷”，把自己的睡袋给了同伴，导致双脚冻伤，被迫截肢。2018年，失去双腿的夏伯渝以69岁高龄成为无腿登顶珠峰第一人。

　　凭借夏伯渝无腿登顶珠峰的感人故事和片中壮美的景色，《无尽攀登》在此次华语纪录电影征集推荐活动中获自然类推荐作品。全景式真实记录武汉抗疫历程的纪录电影《一起走过》则获特别推荐作品。此外，讲述抗美援朝老兵故事的《1950他们正年轻》获文献类推荐作品；记录叶嘉莹传奇人生的《掬水月在手》获文化类推荐作品；反映怒江大峡谷碧罗雪山深处沙瓦村“一步跨越千年”伟大脱贫攻坚历程的纪录电影《落地生根》获现实类推荐作品；真实还原泰坦尼克上华人幸存者的故事，在告慰那些辗转流徙的早期华人移民的同时，引发人们对人类迁徙和文明对话深层思考的《六人——泰坦尼克上的中国幸存者》获国际传播类推荐作品。

　　“真实是纪录电影这个片种的特性。在新时期、新的国际形势下，纪录电影承担着讲好中国故事、传播中国声音、展现中国形象，推动中华文化更好走向世界的使命。”中国电影基金理事会理事长张丕民表示，相信华语纪录电影大会一定会在粤港澳大湾区、东南亚乃至世界华人的心目中，成为一个非常响亮的品牌。

　　《光明日报》（ 2022年12月16日 09版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）