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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“连花呼吸健康公益行”在路上******
近日，在第五届社会责任大会暨“2022奥纳奖颁奖典礼”上，以岭药业获评奥纳奖-2022年度最具影响力品牌。作为一家民族医药企业和中国医药上市公司20强企业，以岭药业秉承“继承创新，造福人类”企业宗旨，不仅为百姓研发创新中药造福社会，还积极开展各项公益活动回馈社会，至今已陆续向海内外捐赠连花清瘟系列产品物资超5亿元。
疫情发生三年以来，连花清瘟从未停止与疫情抗争的步伐：针对新冠病毒开展系列基础及临床试验，火神山、雷神山医院广泛应用，列入国家诊疗方案，海内外捐赠，30个国家成功注册上市……每一步都彰显着这朵“连花”的抗疫精神，诠释着中医智慧，展示了中国企业情怀。
连花清瘟三年来多次向海内外进行捐赠。守望相助，“连花”系列产品在抗疫一线绽放
以岭药业独家专利药连花清瘟胶囊，是治感冒防流感治疗新冠病毒感染的代表性中成药，多次在国内外病毒类呼吸道公共卫生事件中发挥重要作用，连花清瘟因其广谱抗病毒、抗炎效果，及显著的临床退热、缓解全身酸痛、咽干咽痛等系列作用，成为国家诊疗方案、各省治疗方案推荐次数最多的中成药。截至目前，已在俄罗斯、加拿大、巴西等30个国家和地区获批上市，进入多国抗疫药品白名单和患者居家治疗方案。
连花清瘟已在全球30个国家和地区注册上市。这三年，每到疫情形势严峻时刻，以岭药业都会迅速响应号召，多措并举支援各地抗疫工作，陆续向湖北、北京、河北、内蒙古等省市捐赠连花系列产品，用于当地疫情防控，帮助当地早日恢复正常的社会秩序。这些涓涓细流终汇成海，成为我们抗疫壮美画卷中的一抹重彩。
2020年初，克服春节期间人手不足、交通不畅等困难，率先通过中国红十字会向疫区捐赠1000万元连花清瘟，并将其中的价值500万元的连花清瘟连夜送达武汉。为尽快发送连花清瘟，公司发挥供应链及物流等运营环节的力量，安排空运、EMS、车队3种配送齐上阵。以岭药业也成为全国较早向中国红十字会捐赠药品的企业之一。在随后的疫情三年中，哪里有疫情哪里就有以岭捐赠抗疫物资的身影。
2021年1月，以岭药业向中国红十字会捐赠5000万实施连花呼吸健康公益行。2021年初以岭药业又向中国红十字基金会捐赠5000万元共同发起设立“连花呼吸健康公益行”项目，向受疫情影响较严重地区发放包括连花清瘟胶囊、连花清咳片以及连花清瘟爆珠、连花清瘟爆珠口罩、健康包等在内的连花呼吸健康系列产品，支持各地开展疫情防控工作。作为民族企业，以岭药业一直没有忘记“为员工谋发展，对社会做贡献，为股东创价值”的经营理念，始终致力于慈善公益事业，尽己所能捐资捐物，为抗疫贡献自己的一份力量。
2022年2月，香港等地疫情反弹，连花清瘟市场需求激增，为支持香港的疫情防控，由工业和信息化部牵头，以岭药业紧急调配产能，昼夜生产价值2000余万元连花清瘟胶囊系列抗疫物资支援香港。
2022年4月，以岭药业通过专列向上海捐赠5000万元连花清瘟。2022年4月份，一辆满载价值5000万元的连花清瘟防疫物资共14个40英尺集装箱，从石家庄货运中心连夜发往上海。这是以岭药业通过中国红十字基金会第二次向上海地区捐赠，累计捐赠已达6000万元。为当地疫情防控发挥全方位立体防护作用。
跨越千山万水，“连花”惠及海外
在中国疫情防控形势最艰难的时候，国际社会给予了中国和中国人民宝贵的支持和帮助。中华民族是懂得感恩的民族，在这场疫情大流行中，中国的商界代表们始终在力所能及的范围内为国际社会抗击疫情提供支持。
以岭药业作为中医药国际化的代表企业一直秉承“人道、博爱、奉献”的理念，积极为海外疫情防控贡献自己的力量，尤其是疫情发生以来，公司在做好自身疫情防控的同时，也一直积极参与国外疫情援助，一次次向抗疫一线捐赠药品，一次次为社会各地贡献力量。2020年以来，以岭药业分别向泰国、柬埔寨、伊拉克、意大利、尼泊尔、厄瓜多尔、巴西、上合组织等国家和国际组织捐赠价值2000余万元的连花清瘟防疫物资支持当地疫情防控，生动展现了中国企业的时代担当。
以岭药业的无私善举也得到了受助者的感谢。上海合作组织秘书长诺罗夫在防疫物资捐赠仪式上为以岭药业颁发了突出贡献奖，并感谢以岭药业为上合组织成员国所作的重要贡献。“在中国的疫情防控中，中医药贡献出重要力量，而连花清瘟是其中的代表之一。”上海合作组织秘书诺罗夫说到。
近年来，以岭药业还积极投身到乡村振兴工作中，利用自身的产业、品牌、渠道、资金优势多管齐下，通过产业帮扶、健康帮扶、对口帮扶、综合帮扶等多种模式提升经济实力和带动水平，惠及全国20余个省市的百余个贫困村，受益人数近50万人，帮扶投资数亿元。
以岭药业作为中医药行业的领军企业，未来将持续发挥企业优势，打造中医药品牌，围绕中医药一二三产业，携手共建融合发展共同体，为中医药产业发展作出积极贡献。在发展过程中，也将继续不断深化社会责任理念，持续开展创新性社会公益活动回报社会，通过实际行动带来社会效应，争当勇担社会责任的楷模，用自己的方式履行好企业的社会责任，助力健康中国战略和乡村振兴战略实施。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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